Sokolowski – les mécanismes biologiques de l’épigénétique

Nous disions avant que c’était une question de méthylation de l’ADN : l’ajout d’une marque chimique à la séquence d’ADN modifiant l’expression du gène ou du produit génique créé. Nous savons maintenant que l’épigénétique comprend beaucoup de mécanismes biologiques différents qui influent sur la mesure dans laquelle la transcription d’ARN, ou la quantité de protéines, interviendra dans un processus donné. Le mécanisme épigénétique le plus étudié chez les mammifères est celui de la méthylation de l’ADN sur îlots CpG. Elle place une marque sur la séquence d’ADN, cette marque étant une petite étiquette chimique de méthyle, et selon l’endroit où cette marque se retrouvera, si c’est près du commencement d’un gène, elle peut réduire, comme un gradateur réduit la lumière, l’expression de ce gène. Elle peut réduire la quantité d’ARN que le gène produit. Cela a été traditionnellement étudié du point de vue des gens ayant un stress ou un traumatisme important. Les gènes interviennent dans la gestion du stress, comme ceux agissant dans la voie des glucocorticoïdes, et certaines marques de méthylation aboutissent dans le promoteur du gène glucocorticoïde, réduisant le nombre de transcriptions ou d’ARN, ce qui agira plus tard sur notre gestion du stress, le système immunitaire, la santé et la longévité. Il ne s’agit que d’un type d’épigénétique, et il y a d’autres types d’épigénétique importants qui ont été de plus en plus étudiés au cours des dernières années. Selon une perspective actualisée, l’un de ces types s’appelle les modifications d’histones, dans lequel les séquences d’ADN demeurent enroulées autour de protéines, appelées des histones. C’est ainsi qu’elles vivent normalement, et ces histones enroulées d’ADN sont très à l’étroit. J’utilise l’analogie selon laquelle la séquence d’ADN est un cheveu et les gènes sont de petites billes sur une corde, et maintenant que la séquence d’ADN s’est enroulée autour de ces protéines, le tout devient extrêmement compact et serré. C’est ainsi qu’on voit nos chromosomes sous un microscope. Nous ne voyons pas une séquence d’ADN complète. Lorsque cette séquence d’ADN est enroulée très serrée, il est très difficile pour les gènes concernés de transcrire leur ADN en ARN. Autrement dit, l’expression génique est aussi réduite. L’ADN est enroulé autour de ces histones et, maintenant, plutôt que de s’ajouter à la séquence d’ADN, comme dans la méthylation de l’ADN, les étiquettes méthyles ou chimiques s’ajoutent à la queue des histones. Encore une fois, selon le type d’étiquette, l’expression de l’ADN est accrue ou réduite. L’objet de nos études dans mon laboratoire est l’histone méthyltransférase, qui refoule l’expression génique. Comme c’est le cas avec la méthylation de l’ADN, selon l’emplacement où elle vit, cette marque peut influer sur l’expression du gène. La modification d’histones ressemble à la méthylation de l’ADN, mais plutôt que de modifier l’ADN, elle modifie la queue des histones enroulées d’ADN. Il est important de savoir que l’expression génique n’a pas seulement une marque. Une gamme de modificateurs épigénétiques différentes sont assis sur ce gène ou près de ce gène. Selon cette gamme, le gène s’ouvrira pour être transcrit afin de produire l’ARN, ou se refermera encore plus étroitement. Lorsqu’il s’ouvre, les facteurs de transcription entrent en jeu pour commencer la transcription de l’ADN, et ces facteurs sont les éléments réceptifs à l’expérience environnementale. Lorsque l’ADN est enroulé très serré, il n’y a pas de place pour que ces facteurs de transcription interviennent, lient l’ADN juste en amont du site de départ et produisent l’ARN. Il faut retenir qu’avant, nous croyions qu’il n’y avait qu’une seule modification épigénétique, la méthylation de l’ADN. Nous savons maintenant qu’elles sont nombreuses à agir sur un gène et que leurs différents facteurs environnementaux influent sur la distribution des marques et sur le résultat de ce gène. Nous savons aussi que ces marques méthyles de l’ADN ne se trouvent pas seulement à côté du gène, influençant l’expression génique, mais aussi à des endroits partout dans le génome que nous ne comprenons pas. Nous ignorons ce qu’elles font, mais nous l’examinerons dans l’avenir pour le comprendre. Le troisième type d’ADN de l’épigénétique commençant aussi à être étudié est le micro-ARN. Ces petites séquences d’ARN se fixent à tout ARN produit et l’absorbent de sorte qu’il devienne inutilisable. Ces petits ARN influent sur la fabrication de ces produits géniques, non pas sur le plan de la transcription de l’ADN en ARN, mais plutôt sur le plan de la traduction, qui est la transformation de l’ARN en protéine. Ces micro-ARN sont particulièrement intéressants parce qu’ils ciblent beaucoup de classes de gènes différentes. Une petite marque de micro-ARN peut réduire l’expression génique intervenant, par exemple, dans le sommeil, la cognition, ou, la réponse au stress ou à la négligence. Les micro-ARN permettent d’étudier la façon dont tout un processus peut être modifié sur le plan épigénétique de manière à ce que les gènes changent selon l’expérience, par exemple, la façon dont le manque de sommeil influence la cognition, ce sur quoi porte un de mes travaux. Ou, pour le manque de sommeil, certaines personnes doivent rattraper le sommeil manqué alors que ce n’est pas nécessaire chez d’autres. Ces situations sont influencées et régulées par beaucoup de gènes, ainsi que par des modificateurs épigénétiques, comme les micro-ARN, qui ajustent l’expression de bien des gènes intervenant dans ce processus. Ce sont nos trois principaux sujets d’étude : la méthylation de l’ADN, certains types réduisent la lumière comme un gradateur, et certains l’augmentent – la lumière signifiant ici l’expression –; la modification des histones, très semblable, mais qui met de petites marques sur la queue des histones plutôt que sur la séquence d’ADN; et les micro-ARN qui sont étudiés parce qu’ils semblent importants influençant bien d’autres gènes à partir d’un rang hiérarchique élevé. Il pourrait y en avoir d’autres qui ne sont pas encore découverts. La méthylation de l’ADN n’est donc pas un mécanisme pour l’influence du milieu. L’épigénétique intègre notre expérience dans notre biologie par bien d’autres manières, ce que nous tentons de comprendre.