Skinner – le patrimoine épigénétique transgénérationnel

La question est de savoir comment nous en sommes arrivés à cette idée d’épigénétique transgénérationnelle; autrement dit, au transfert d’une marque épigénétique présente dans le sperme ou l’ovule à toutes les générations subséquentes. C’est une forme de patrimoine non génétique. Le patrimoine est normalement considéré comme une réplique de notre séquence d’ADN qui se transmet à notre descendance par le sperme ou l’ovule. C’est ce que nous héritons. Le patrimoine épigénétique est maintenant un domaine tout aussi important sinon encore plus vaste, mais comment l’avons-nous découvert? Il faut comprendre que la plupart des grandes découvertes scientifiques ne se produisent pas nécessairement parce qu’une personne en a eu l’idée avant même de s’y pencher. Elles résultent plus souvent d’observations fortuites. Nous étudiions la période de détermination du sexe, soit le moment où les testicules ou les ovaires commencent à se développer dans le fœtus selon qu’il s’agira d’un mâle ou d’une femelle. Je voulais voir ce qui arriverait si ce processus était perturbé. Nous avons donc utilisé un produit chimique dans un modèle de rat exogame, qui est un rat de laboratoire, et avons réalisé l’exposition pendant la période de détermination du sexe chez le rat. Les choses ont suivi leur cours et, à la naissance de la progéniture, nous avons recherché des déficiences dans les testicules ou les ovaires lors de la détermination normale du sexe. Et nous n’avons rien trouvé. C’est donc un très bon exemple d’une expérience « ratée ». Nous avons fait l’expérience, fait le nécessaire, obtenu tous les résultats, et il n’y avait aucun effet sur la détermination du sexe. L’expérience avait ainsi échoué, mais la leçon à tirer est de porter attention à nos expériences ratées, parce que nous avons laissé l’animal atteindre l’âge d’un an et avons constaté à ce moment que beaucoup de cellules qui allaient devenir le sperme avaient commencé à mourir dans les testicules. Pas toutes les cellules, mais une grande partie d’entre-elles. Il y avait donc une baisse du nombre de spermatozoïdes et de leur motilité à l’âge adulte. Nous avons publié cette étude puis, quelques mois plus tard, une chercheuse postdoctorale est venue au laboratoire. Elle est entrée dans mon bureau et était très perturbée parce qu’elle avait accidentellement accouplé ces ratons lorsqu’ils sont devenus plus vieux, créant la génération suivante. La génération F0 est la mère qui a été exposée et la génération F1 est celle des ratons; elle a donc pris les ratons F1 lorsqu’ils étaient suffisamment âgés et les a accouplés pour obtenir la génération F2, donc les petits-enfants de la mère originale. Elle était perturbée, car cette expérience était imprévue et la reproduction était accidentelle. Je lui ai dit de ne pas s’en inquiéter et d’examiner les traits dans les testicules chez ces animaux de la génération F2, ce qu’elle a fait, et a constaté que c’était exactement comme la première génération : 90 % des mâles avaient une anomalie testiculaire. Évidemment, je ne l’ai pas crue et je lui ai fait répéter l’expérience, que nous avons menée jusqu’à quatre générations. Nous avons constaté que dans chacune des quatre générations, 90 % des mâles avaient ce phénotype testiculaire. C’est à ce moment que nous nous sommes rendu compte qu’il se passait quelque chose hors du cadre de ce que nous pensions. Normalement, lorsqu’il y a une situation de patrimoine génétique, nous observons des traits comme ce phénotype testiculaire touchant, par exemple, 90 % de la première génération, mais avec les accouplements de la génération suivante, ce trait baisse à environ 50 %, puis la génération suivante de 50 % par rapport à ce nombre. Après quatre ou cinq générations, ce phénotype ou trait a disparu. Toutefois, ce n’est pas ce que nous avons observé : le taux est demeuré à 90 % pour les quatre générations. J’ai donc supposé que d’autres phénomènes de patrimoine non génétique devaient être à l’œuvre. C’est à ce point que j’ai commencé à penser à l’épigénétique. À cette époque, vers la moitié et la fin des années 1990, la technologie pour étudier la méthylation de l’ADN et l’épigénétique n’était pas très bonne, mais nous avons fait notre possible et avons découvert qu’il se produisait vraiment un changement dans la méthylation de l’ADN. Un groupe méthyle sur l’ADN était différent dans tout le génome, et était présent dans le sperme des quatre générations. C’était notre première observation de cette habileté de l’environnement, c’est-à-dire que s’il cause un changement épigénétique dans le sperme ou l’ovule, ce changement peut se transmettre dans les générations à venir. Seule la femelle de la génération F0 a été exposée. Aucune des générations subséquentes n’a eu d’exposition. Cette exposition initiale a causé un effet qui s’est ensuite transféré. La plus grande activité, pour nous et beaucoup de laboratoires dans ce domaine, consiste à tenter de déterminer le fonctionnement de ce patrimoine épigénétique. Nous prenons beaucoup de vitesse à ce sujet, mais nous ne connaissons pas tous les détails. Voici tout de même ce qui se produit à la base : l’épigénétique dans le sperme ou l’ovule est programmée puis est transmise par les processus de développement de chaque génération. Cette forme de patrimoine non génétique, appelé le patrimoine épigénétique transgénérationnel, diffère maintenant beaucoup du patrimoine génétique, car l’environnement a la capacité de considérablement modifier le patrimoine épigénétique puis de progresser. Ce qui veut dire qu’un individu, ou un organisme, demeurant dans un certain environnement par rapport à un autre, a la capacité de modifier sa physiologie et son phénotype, ou ses traits, afin de mieux s’adapter à ce phénotype ou à cet environnement par rapport à un autre. Nous savions que ce processus avait lieu depuis longtemps, mais nous ne savions pas quel en était le mécanisme, et il s’avère que c’est l’épigénétique. Cela explique bien des choses, comme la rapidité à laquelle les événements évolutifs surviennent, ce que nous ne pouvions pas expliquer par la génétique, ou la possibilité qu’une maladie découle d’un changement du phénotype, qu’elle en provienne. Donc, bien des choses que nous ne pouvions pas expliquer auparavant pouvaient maintenant l’être par le patrimoine épigénétique. Dans le patrimoine épigénétique transgénérationnel, lorsque les lignées germinales transportent ce que nous appelons des épimutations – des mutations de l’épigénome, qu’il s’agisse de la méthylation de l’ADN ou d’autres formes comme l’ARN non codant, ou autres –, celles-ci sont programmées puis transmises, et c’est ce en quoi consiste le patrimoine épigénétique transgénérationnel. Nous l’avons d’abord observé chez les rats. Subséquemment, après moins d’un an, certains l’ont montré chez les souris. Nous croyions qu’il s’agissait d’un phénomène ne s’appliquant qu’aux rats de laboratoire, mais, ensuite, chaque chercheur faisant une étude approfondie sur une espèce quelconque relevait ce phénomène. À ce jour, on l’observe dans les plantes, les mouches, les vers, les poissons, les oiseaux, les rongeurs, les porcs et les humains.